一、法規、文件引用
 

(1)實施指南《無菌藥品》分冊 14.3.1

a) 限度確立方法：

i.可以根據歷史數據，結合不同潔凈區域的標準制訂。如采用數理統計（正態分 布法）的方法，一般可以將平均值加上 2 倍的標準差作為警戒限度，加上 3 倍的標準差作為糾偏限度。其它模型基于負二項分布，泊松，韋伯，或基于其 它指數分布模型也是可以的。對于不同的數據選擇不同的模型來確定其限度值。 典型的是在環境控制區域，污染并不屬于正態分布。環境監測數據可進行評估， 以確定合適的方法來設定限度值。對新廠房而言，可根據以前的類似設施或工 藝制定這些限度，并且要進行一段時間的環境監測，根據監測數據來評價事先 確立的警戒限度是否合適，并做出相應調整。

ii.糾偏限度不得高于相應潔凈級別下的參照性限度標準（GMP、國標等規定的環 境控制標準）。

b) 限度設定后，應定期回顧評價，如每個季度或年度。如果歷史性數據表明環境有所 改善，則限度也應作出相應調整以反映出實際的環境狀況。

(2)實施指南《質量控制實驗室與物料管理》分冊 18.7

a)在環境監測的計劃中應明確規定行動值和警告值

b)行動值的規定應符合本國 GMP 的規定。各企業也可根據自身供應市場所在地相關 GMP 的要求，制定更為嚴格的規定。關于警告值的選擇沒有固定的做法，各企業 可根據本企業的具體情況及歷史數據自己制定。對于一個新的系統或系統的歷史數 據不全的情況下，警告值一般設定為行動值的 50%。例如：純化水的行動值為 100cfu/ml，對于新系統警告值應為：50cfu/ml

c)當根據歷史數據（至少一年的數據）設定警告值時，這里推薦一個已經被成功應用 于制藥企業的常用的方法：閥值法。

d)警告值應按以下的定義計算：

i.所有歷史數據的 95%位于警告值以下，而 5%大于或等于警告值；

ii.計算的結果如果不是整數，取整至下一個整數；

iii.所有數據應按照數值從小到大排序；

iv.警告值必須最低為行動值的 10%，最高為行動值的 50%。即：如果計算出的警 告值低于行動值的 10%，則取行動值的 10%為警告值；如果計算出的警告值高 于行動值的 50%，則取行動值的 50%為警告值。（當然，如果計算出的警告值 高于行動值的 50%，說明系統有可能存在風險，需要進行調查糾正。）

(3) PDA TR13 《Fundamentals of an Environment Monitoring program》page 8~9

a) Cut-off Value Approach

i. All the test data for a particular site arearranged in a histogram and the alert and action levels are set al values whosemonitoring results are respectively 1% and 5% higher than the level selected. Other percentilesmay be used in establishing levels.A variation is to take the last 100monitoring results and use the 95th and 9th percentile values asthe alert and action levels.

b) Normal Distribution Approach

i.This approach is best used for high counts only(aPoisson distribution is used for low counts).The mean and standard deviation ofthe data are calculated and the alert and action levels are set at the meanplus two and three times the standard deviation, respectively.

c)Non-parametric Tolerance limits Approach

i.In this approach , alert and action limits areset using non-parametric(distribution free)methods. This is valuable forenvironmental monitoring data that typically is not normally distributed, i. e,exhibit high levels of skewness towards zero counts. For the alert limit, thetolerance limit was set at a level of γ=0.95 and P=0.95. The action limit resulted from a tolerance limit set at γ=0.95 and P=0.99. These limits allow us to assertwith confidence at least 95% that 100(P) or 99% of a population for therespective data.

d)Other models based on negative binomial, Poisson,Weibull, or exponential distributions are possible. It may be appropriate todetermine the model that best fits the data and use that model to set thelevels. Typically, contamination in strictly controlled environments does notfall within a normal distribution. Environmental monitoring data may beevaluated to determine the suitability of the approaches to level setting.

二、法規分析

（1） 《無菌藥品》中規定數據服從正態分布的，依據正態分布計算其警戒限和行動限。警戒限為均值加 2 倍標準差，其警戒限下概率為 97.73%，行動限為均值加 3 倍標準 差，其行動限下概率為 98.87% ；對不符合正態分布，可以擬合其它分布的，可以擬合其它分布。

（2） 《質量控制實驗室與物料管理》中警戒限的制定采用的是小概率事件的原理，即 5%為小概率實驗，視作一次實驗不可能發生。行動限為警戒限的 2~10 倍（不能超過標準）。

（3） PDA 發布的 13 號報告給出了 3 個主要選擇方法和 1 個其它方法。其中 3 種為正態分布法、其它分布法和域值法，同實施指南中給出的方法類似。第 3 個為非參數公差限值法，即設定公差范圍的 95%或 99%分別為警戒限，設置信度γ為 95%，說明在95%的置信度下 100%或 99%，即近似全部數據低于各自限度的設定值。

三、制定原則與方法

（1） 原則：警戒限與行動限的制定原則是以檢測結果出現的概率作為判定依據的，無論參數還 是非參數方法，其核心原理都是小概率事件原理。不可能或可能性很小的事情發生 了，即為異常。這里不僅指環境，也可用于其它有標準的定量結果的考察。同時，警戒限與行動限的區別在于可能性大小。在沒有法規規定的情況下，限度可以自行設置。有法規規定，在無更好方案情況下，宜遵循法規。實施指南給出的方法為建議方法，并不要求強制執行，企業應根據統計學原理制定科學合理的限度標準。TIP：實施指南給出的方法理論依據不充分合理，PDA 13 號技術報告中的方法相對更合適。

（2） 方法

1） 如果數據服從任何分布，則根據其分布規律制定相應的警戒限或行動限。例如： 產品中間體質量標準服從正態分布，則采用均值加 2 倍標準差為警戒限，均值 加 3 倍標準差作為行動限（法規無規定的可自行制定）；如果服從其它分布則根 據其概率密度設置。例如，指數分布，則計算其適當概率下的 x 值作為警戒限 或行動限。

2） 如果數據不能擬合任何分布，則有三種方法：

a) 一是數據變換法：通過將數據開根號，或取指數冪，或取對數。變換后數 據可以擬合分布的，根據分布特征進行計算其警戒限“x”，作為日常控制 用的警戒線，需把 x 通過變換公式反變換回原始數據。（此方法法一般不推 薦使用，法規未作參考。）；

b) 二是閥值法：直接取 0.95 分位數，例如微生物數據。將所有數據排序，取 其 0.95 分位數作為警戒限，若該數為整數，則取此數為限。若不為整數， 數值取較小鄰近值。

c)三是任意數集標準差限值法：根據切比雪夫定律，任意數集均值加上 2 倍 標準差作為上限的范圍內概率為 87.5%，均值加上 3 倍標準差作為上限的 范圍內概率為 94.44%。（數據服從分布時，擬合分布更精確）

3） 不考慮分布擬合情況，還有一種公差限值法：即根據標準值的百分比限度作為 警戒限和行動限。

4） 行動限和警戒限并沒有嚴格的 10%~50%的限定，可自己視情況而定。

四、限度制定思路總結

1） 生產過程檢驗過程中，各類質量特性檢驗結果一般并不能很好的擬合分布，故擬合分布的方法基本可以不用。制定警戒限及行動限依據時可以根據以下流程：

a) 首先看是否是新廠房，如果是新廠房，則有兩種方法：一種是借鑒本公司 其它廠房的歷史數據；另一種是采用公差限值方法。優先推薦后一種方法；

b)如果不是新廠房，已有歷史數據，則應根據歷史數據進行分析。先對數據 進行分布擬合的檢驗。

i.如果能擬合任意分布，則根據其分布規律設置相應概率密度對應分位 數作為警戒限和行動限。比如 90%作為警戒限，95%作為行動限。

ii.如果不能擬合任意分布，則使用閥值法。取合適的百分位數作為其警 戒限和行動限。